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激躁性肠道症候群致病机制的今日观〜着重于「内脏高敏感性」与「

2020-07-22 17:28:58 作者: 747

激躁性肠道症候群致病机制的今日观〜着重于「内脏高敏感性」与「


文、图/宏恩综合医院肝胆胃肠科 谭健民、宏恩综合医院神经内科 黄增文


前言


激躁性肠道症候群(irritable bowel syndrome, IBS)是临床上常见的一种胃肠道功能紊乱性疾病,主要以腹部不适、排便习惯改变、粪便型状异常为主要特徵,其症状及表徵则会持续存在或间歇发作。在临床上,激躁性肠道症候群大致上可以分为腹泻型、便祕型、腹泻与便祕交替型以及仅是腹痛型。根据流行病学的研究显示,全球有10~20%的成人及青少年有激躁性肠道症候群症状,女性稍多于男性,男女性比在1∶1~2之间1,2。


基本上,激躁性肠道症候群是一种以腹部不适及排便习惯改变为特徵的常见功能紊乱性胃肠道疾病,目前其病因及致病机制尚不太完全明确;但因其在临床上缺乏「形态学」以及「生物化学」的客观性异常指标的评定,再加上其本身致病机制的多样化及複杂性,因此目前在临床上尚未能有一个很明确而充分认定的结论。激躁性肠道症候群最常涉及的致病因素包括有精神因素、遗传因素、肠道感染后、肠道菌群生态失衡(gut microbial dysbiosis)、肠道黏膜屏障碍、肠道荷尔蒙分泌异常的脑-肠轴 (brain-gut axis)失调与胃肠动力异常,再加上由中枢神经、周围神经及肠神经系统所导致的内脏超敏反应(visceral hypersensitivity)现象,因此激躁性肠道症候群病人比一般人口群有更多常见的消化不良、呼吸急促、全身酸痛、焦虑、忧郁以及失眠的多样化症状与表徵3。


基本上,造成激躁性肠道症候群的病因仍然不明。有鉴于此,激躁性肠道症候群是用一些症状组合来诊断,目前常用为罗马準则(Rome IV Criteria, 2016),但是这些症状的背后可能至少包含了数种致病机转,其中包括有一、肠道蠕动功能障碍:部分病人的肠道蠕动缓慢,部分则较快,另有一部分病人为快慢交替出现;二、感觉异常:由许多研究发现,当在直肠或乙状结肠中置入气球打气时,激躁性肠道症候群病人会比一般人在较小的打气量或氧压下,即产生不适感甚至严重腹痛,其所以导致肠道过度敏感的现象,主要可能是由于脏器接受器敏感度的改变、脊髓神经刺激的增强、中枢感觉神经调节机制的异常等等所致;目前则着重于讯息交流异常研究,其中被称之为肠脑(gut-brain)的肠间神经系统(enteric nervous system, ENS)最为受到重视。由于肠间神经丛位于肠壁内,其大部份的神经传导物质不受中枢神经系统影响而独立运作,而进一步由此调节肠道肌肉的收缩,并可传递肠道讯息至自主及中枢神经系统中,并再进一步接受其所下传的神经传递指令。虽然,目前医学家认为内脏敏感性增高是导致激躁性肠道症候群较具有意义的病理生理机制之一,但激躁性肠道症候群本身的内脏高敏感性确切的神经生物学机制尚不太很清楚,多数的研究亦指出脑-肠轴上存有多种机制单独或共同作用,来导致内脏感觉异常现象。因此,本文就近年来有关激躁性肠道症候群病人的肠道局部机械性受体、神经末梢超敏感性、神经通路与肠神经系统的互相协调以及益生菌促进内脏敏感性增高的相互关係做一文献上的综述及其探讨4,5。


胃肠道的传入与传出神经通路4


在胃肠道运动的调控中,神经系统扮演着极为重要的角色,其主要经由三个层次相互协调。第一层次是由肠道神经丛内肌源性的自律性活动对其运动及分泌进行局部调控;第二层次是调控位于椎前神经节,其中含有周围交感神经的节后神经元,主要支配整个胃肠道器官,并接受来自肠道神经丛及中枢神经系统两方面的讯息;第三层次的调控在中枢神经系统,主要接收脑部各级中枢及脊髓接受体内外环境变化时传入的各种讯息;经过整合后,经由自主神经系统及神经内分泌系统,将其调控讯息传送到胃肠道的肠神经丛或直接作用到平滑肌,由此进一步调整整个胃肠道蠕动及分泌功能。


由内脏感受器所传入冲动而产生的感觉称之为「内脏感觉」,内脏感受器在感受体内环境变化后,会按其刺激性质的不同而可分为化学性、机械性、温觉性、痛觉性等多种类型的表现。内脏感觉神经纤维主要分布在交感神经及副交感神经中,传入冲动则沿着这些神经从背根进入脊髓,或沿脑神经进入脑干,并引起各种相对应的反射作用。内脏传入冲动还可以进一步经下视丘上行至大脑皮层及边缘系统(limbic system),再通过下视丘相关的神经元来调节各式各样的内脏活动。


基本上,消化道同一部位的感觉可由多个部位神经元所调控,而一个神经节又可参与消化道多个部位神经的调控。在临床上,所谓「内脏高敏感性」是指内脏组织对各种内在或外在环境因素的刺激感受性增强的现象,在一般研究上其主要是经由各种感觉所导致的腹痛容量阈值(abdominal pain volume thresholds, APVT)及腹痛压力阈值(abdominal pain pressure thresholds, APPT)的变化,来进行对内脏敏感性变异客观的评估,其中最常被应用的就是直肠扩张试验(rectal distention test, RDT)6,7,8。


肠神经系统与内脏高敏感性的相互关係9,10


由神经生理学的研究中,得知其「内脏高敏感性」主要受制于周围神经及中枢神经的调控。胃肠道主要受肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、迷走神经(vagal afferents)、脊髓神经(spinal afferents)、交感神经(sympathetic efferents)及副交感神经(parasympathetic efferents)的控制。


基本上,肠神经系统由肌间神经丛及黏膜下神经丛所组成,内含感觉神经元、中间神经元及运动神经元,按一定规律组成局部反射迴路,主要是支配及调节消化道的胃肠各种功能性的活动。1921年,英国Langley将自主神经系统分为交感神经系统、副交感神经系统及肠神经系统。


由神经生理学的研究证明,ENS在胃肠壁内存有一个完整的神经反射网络构造,其中包括有位在背根神经节内的一级感觉神经元(primary sensory neurons)、中间神经元(interneurons)以及支配胃肠效应器的运动神经元。基本上,ENS独立于中枢神经系统的大脑之外,并非是一个神经系统的中继站(relay station ),而是一个独立并具有独特调节胃肠道运动、分泌、吸收以及血液循环等功能的独立神经系统,但仍属于自主神经系统的一个组成部分,故又称之为肠脑。


肠神经系统是由存在于胃肠壁内神经节及其神经纤维所组成,在胃肠道壁中形成不同层次的神经丛,位于胃肠纵行肌(longitudinal muscle)及环行肌(circular muscle)间的神经丛为肌间神经丛(myenteric plexus),位于环行肌及黏膜层下的黏膜下神经丛(submucous plexus),又称之为麦氏神经丛(Meisser's plexus),其位于肠系膜及肠肌层外面稀疏的浆膜下神经丛(subserous plexus),位于胃黏膜层的黏膜神经丛(mucosal plexus)以及环行肌层的厚外层与薄内层间的深肌神经丛;而神经丛由神经节细胞及无数神经纤维所组成,包括传入壁内的外来神经纤维及内在纤维,共同将神经节细胞联系在一起,组成一个完整的调节系统(图1)。此外,即使肌间神经丛主要是控制肌肉收缩,而黏膜下神经丛则主要是控制分泌,而其间的关联是十分密切的9。


在ENS中,内在初级感觉神经元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)主要参与内在感觉的调节,而内脏感觉的上传,亦会通过外在初级感觉神经元(extrinsic primary afferent neurons, EPANs)来传递。IPANs对低阈值的非伤害性刺激即可产生反应,并激发肠神经反射,但这种反应比较弱,有时不会向上传导;然而IPANs亦可对伤害性刺激产生反应,此亦是做为保护胃肠道反应的机制之一。一旦当胃肠道内环境发生改变时,IPANs的功能可被调适为可产生较为强烈的感觉讯息,并能向上传导,使得个体产生相对应的不适感。由研究实验得知,激躁性肠道症候群病人对机械性刺激较具有高敏感性,由此显示肠壁存有引发高敏感性的初级反应机械性受体,在临床上则可经由检测直肠本身的压力,来作为诊断激躁性肠道症候群的参考依据及指标11,12。


肠神经系统的神经传递物质


目前在肠神经系统中已被发现的神经传递物质包括有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)以及多种神经肽如血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、P物质(substance P, SP)、生长抑素(somatostatin)、蛙皮素(bombesin)、脑啡肽(enkephalin)、胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)及神经降压素(neurotensin, NT)等等4,13,14。


在如此众多的神经传递物质中,被研究最多的是5-HT,其主要是由5-HT神经元(5-hydroxytryptamine neurons)所释放出的神经传递物质,该神经元在肌间神经丛中发出的神经突起(neurite)有的进入黏膜下神经丛。5-HT主要作用于平滑肌及神经节,并作用于胆硷神经元(cholinergic neuron)而引起胃肠道纵行肌及环行肌的兴奋。


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激躁性肠道症候群与肠神经系统神经传递物质的相互关係


基本上,激躁性肠道症候群病人本身的自主神经系统中的交感神经活动亦较一般人为强,相对来说副交感神经活动则较弱,自主神经系统可促使肥大细胞(mast cell)释放活性物质如5-HT及组织胺(histamine),导致内脏感觉阈值下降;此外,可经由ENS引起平滑肌紧张度的改变,使肠壁压力与容积比的顺应性发生改变,并由此导致内脏传入纤维的传入冲动增加。此外,胃肠黏膜本身亦可感受内脏机械性及化学性刺激,并由此分泌感觉神经传递物质(如5-HT),由此传递物质来调节胃肠道蠕动、分泌以及协调胃肠道感知的功能,其在脑-肠轴上亦扮演着重要的神经介质的角色。由分子医学的研究亦证实,激躁性肠道症候群病人本身的肠蠕动反应过强、感觉阈值降低以及心理或精神异常的临床表现,与血清5-HT的升高有不等程度的关係。此外,由生理学研究亦得知5-HT作用于不同的受体则会有不同的表现,其中与激躁性肠道症候群致病机制最为密切的5-HT受体是5-HT3受体及5-HT4受体13。


临床上,腹泻型激躁性肠道症候群(diarrhea-IBS, D-IBS)与便祕型激躁性肠道症候群(constipation-IBS, C-IBS)病人有着完全不一样的肠道蠕动形式,可能与个体内各种5-HT受体相互不协调,以及受体分布比例不同有关。虽然,5-HT主要来自于肥大细胞的分泌,但肠道肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell, EC)亦是製造及储存5-HT的场所,而激躁性肠道症候群病人本身结肠黏膜内的肥大细胞及肠嗜铬细胞明显亦较一般人增高,因而导致血清中5-HT浓度的增加。


由近年来的研究,亦发现在激躁性肠道症候群病人血清中,除了5-HT分泌增高之外,其他胃肠激素亦发生某些程度的变化,其中包括有P物质及降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP),其等对肥大细胞的活化具有反向调节作用,而VIP及一氧化氮(nitric oxide)则对肥大细胞的活化具有正向调节作用。


此外,根据分子医学的研究,亦发现D-IBS的结肠黏膜中P物质含量明显升高,由于P物质阳性的神经末梢与肥大细胞紧密相邻,P物质与平滑肌上神经肽2(tachykinin neurokinin 2, NK2)受体结合后,可启动胆硷性神经元及5-HT神经元,甚至促使肥大细胞分泌组织胺,进而增加结肠推进运动的强度,不仅使得排便次数增加,并因而导致腹泻的症状,同时P物质还可刺激黏膜下分泌神经元,促进肠黏膜水份及电解质的分泌。


因此,P物质及NK2受体在激躁性肠道症候群肠道内脏高敏感性致病的机制中,着实扮演极为重要的角色,由此机制而发展出一种具有tachykinin NK2受体拮抗作用的标靶药物(如otilonium bromide, Catilon®)


激躁性肠道症候群的益生菌之脑-肠轴理论


激躁性肠道症候群是一种功能性的肠道疾病,其特徵在于通过排便而能缓解腹部疼痛或不适感,并伴随着排便习惯的改变如腹泻或便祕交替出现的改变,其不能完全以个体在结构上、生化上或代谢异常上来解释其作用机制。由上文已知激躁性肠道症候群的病理生理学与内脏超敏反应、肠通透性的改变、遗传或环境因素、心理因素或脑-肠轴的失调有关。虽然,已知内脏超敏反应对激躁性肠道症候群症状的作用机制有着重要的作用,但有些临床医学家则认为内脏超敏反应异常增加仅仅是反映个体不等程度的心理反应如焦虑或忧郁。而内脏超敏反应似乎是只是区分激躁性肠道症候群与功能性腹痛症候群(functional abdominal pain syndrome)的重要指标,但由研究中显示激躁性肠道症候群对生理性扩张有较低的敏感度,儘管激躁性肠道症候群与功能性腹痛症候群具有相类似的临床特徵。Posserud等人由109例的激躁性肠道症候群病人的直肠感觉与胃肠道及其心理症状间的关係中,亦显示直肠感觉的改变在激躁性肠道症候群病人中是很常见,并且与胃肠道症状的严重程度(特别是腹痛与腹胀)有着密切的关係。在激躁性肠道症候群病人中,直肠本身的顺应性与疼痛阈值会下降,对直肠球囊扩张的超敏反应则佔33%,并且与其症状的严重性有关。


由于益生菌的治疗机制拥有对肠微生物动态平衡的调节、干扰病原体定植、感染黏膜的能力、调节局部及全身性免疫反应以及稳定或维持胃肠道保护屏障功能的功效;因此,近些年来有为数不少的临床医师认为肠道菌群本身的生态环境失调,亦会导致体内多种生理功能障碍,如脑-肠轴的互相冲突对立、神经内分泌系统的失调以及免疫系统的失衡,而由此衍生一连串的激躁性肠道症候群的出现,使得益生菌在激躁性肠道症候群的诊治上也扮演着一种极为微妙的角色。


在以往众多益生菌对激躁性肠道症候群辅助治疗的研究上,也得知益生菌的服用有着不等程度的效应,但其最主要的还是取决于所服用益生本身的所属类型、服用的时刻、给与的途径、最适宜的剂量、服用益生菌的喘息时间以及选择哪类亚型的激躁性肠道症候群病患,因此不同的硏究设计也呈现不同程度的效应。近些年来,在益生菌给与的研究中,与以前用以评估益生菌对激躁性肠道症候群症状的影响,已经有了一个不一样的结果。在最近的研究中,显示使用益生菌4周治疗,可以改善激躁性肠道症候群症状与改变其中肠道菌群的组合,并且在激躁性肠道症候群病人中的益生菌治疗将类桿菌属(genus Bacteroides)减少到如健康对照组的组合,并且改善激躁性肠道症候群症状。事实上,近年来在Cochrane Library中,已有多篇统合分析(meta-analysis)的研究,已証实益生菌对激躁性肠道症候群病患的治疗的确有着不等程度的效应16,17。


此外,亦要考虑个体由口服途径来摄取益生菌时,其中益生菌难免会遇到胃酸及小肠胆盐酸的侵袭与破坏,因此益生菌要如何避开高胃酸的时段是很重要的。根据临床医学试验结果,显示口服益生菌不论其是以发酵乳型态存在或是特殊单独医疗型菌株口服的摄取,其最终能存活在盲肠(大肠啓端)的存活机会约在20~40%之间不等。如此,经由胃大肠内视镜灌注的途径,在个体益生菌的给与方式中,扮演着举足轻重的角色。2011年,学者Tompkins等人在其所研究的各类种益生菌中,在不同进食时段服用情况下,比较各类益生菌在大肠黏膜上黏附度以及存活率的状况,结果显示益生菌在随餐服用、餐间服用或是饭后小于30分钟内立即服用,才是最佳的时机。近些年来,临床胃肠科医师将益生菌直接经由大肠纤维内视镜的检查过程中,灌注到某个特定部位的大肠管腔,并使其即时移植在大肠黏膜上的一种临床治疗方式,已成为目前临床作业上益生菌给与的必要考虑的辅助疗法(图2)18,19,20。由此步骤可以避免益生菌因经由口服方式途径,而受到胃脏内强酸以及小肠内硷性胆盐及胰液消化液的破坏,而无法达成全数移植到大肠黏膜上的目的。


激躁性肠道症候群致病机制的今日观〜着重于「内脏高敏感性」与「


激躁性肠道症候群的治疗


基本上,激躁性肠道症候群本身并不一定就需要服用药物治疗来治疗,其最主要的治疗方针还是遵守「健康饮食」的规範,即避免摄取会加重本身症状的食物以及迴避生活压力的影响;其中富含纤维类食物可能对便祕型激躁性肠道症候群有效,因纤维可以改善及促进肠道的蠕动功能;此外,激躁性肠道症候群病人在饮食方面更需要避免生冷食物。一旦衍生腹痛症状时,可以服用抗胆硷药(anticholinergic drugs)如atropine、propantheline bromide或scopolamine butylbromide类药物,但应注意这些抗胆硷药所会带来的不良副作用;此外,亦可使用某些较具有特异性的肠道平滑肌钙离子通道拮抗剂(calcium channel antagonists)如otilonium bromide。


腹泻可选用loperamide(藉由与肠壁opiate接受体的接合,来阻止乙醯胆硷及前列腺素的释放,进而缓和腹泻) 及diphenoxylate(一种中枢神经抑制剂) 。便祕可使用作用温和的轻泻药,以减少不良反应及药物依赖性,其中包括如容积形成药如psyllium preparation或methyl cellulose;渗透性轻泻剂如polyethylene glycol、lactulose、lactitol(一种糖醇)或sorbitol。在临床上,有些临床医师使用5-HT4 partial receptor agonist如tegaserod maleate来改善便祕型激躁性肠道症候群病人的便祕、腹痛及腹胀的症状。对存有严重性腹痛症状而对上述药物治疗无效时,特别是伴随较明显精神症状的病人可以尝试使用抗抑郁药药物,或者考虑给与心理治疗、认知治疗、催眠疗法以及生物回馈疗法1,18 。


结语及未来展望


基本上,激躁性肠道症候群是一种常见的现代消化系症候群,其主要是指一群呈现腹痛、腹胀、排便习惯及粪便型状异常,症状持续存在或间歇发作,但缺乏形态学及生化异常变化来做为解释的症候群。在临床实务上,则需须经过一系列的检查,以排除可能引起相类似症状的器质性疾病,方可给与激躁性肠道症候群的这个诊断。


事实上,由近些年来的研究报告,亦显示激躁性肠道症候群的致病机制主要是导源于胃肠动力学的异常,而其中又受内脏感觉异常及神经传递物质的影响。理论上,激躁性肠道症候群的致病因素很多,其中常见的包括有精神因素、生活压力、职场工作压力以及不良生活习性等;而症状发作或加重均与情绪紧张,焦虑忧郁、激动及恐惧等情绪不稳定的因素有关,而由此进一步影响植物神经功能,从而引起结肠及小肠运动功能改变以及其肠道分泌功能的失调。约有四分之一激躁性肠道症候群病人的症状併发自原先的胃肠炎、痢疾或其他直接影响胃肠功能的疾病。因此,亦有研究认为细菌或病毒感染因素可能亦会引起肠黏膜下肥大细胞或者其他炎性细胞所释放的细胞因子的作用,进而引起肠道功能紊乱,而导致进一步激躁性肠道症候群的衍生。


根据流行病学的探讨,激躁性肠道症候群具有明显的家族集聚倾向。由国外调查研究亦显示,约有三分之一病人有家族史,而且同一家族中相互间临床表现亦雷同。此外,激躁性肠道症候群病人可因乳糖酶缺乏发生乳糖类消化不良的病症,而有为数不少的病人可会在进食刺激性食物而发作,此可能对某种或多种食物耐受不良,致使肠腔扩张及肠蠕动正常功能发生紊乱而致病。因此,病人一旦出现腹痛、噁心、呕吐、腹胀、腹泻、便祕、里急后重及排便困难等症状时,首先要到医院检查,先排除是否存有某些感染性疾病或肿瘤等器质性病变1,19,20,但千万不要自行服用成药,以免因而掩盖某些致命的潜在疾病。


附注:激躁性肠道症候群的大肠内灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)辅助治疗的实况影片说明18,19,20。 


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