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激躁性肠道症候群的致病机制〜着重于益生菌介入治疗的实证医学探

2020-07-22 17:28:55 作者: 492

激躁性肠道症候群的致病机制〜着重于益生菌介入治疗的实证医学探


作者/宏恩综合医院 胃肠肝胆科 谭健民 文章出处/摘录自《台北市医师公会会刊,2017年 第61卷 第9期》


前言


基本上,激躁性肠道症候群(irritable bowel syndrome, IBS) 俗称为肠躁症,是一种常见的功能性胃肠道疾病,在临床上其主要表现为腹痛与排便习惯的改变。IBS是一种非器质性的胃肠功能紊乱性疾病,基本上是以腹痛与排便习惯改变为其主要症状的一组临床症候群。根据最新的罗马IV标準将其分为腹泻型、便祕型、混合型以及不定型IBS等四大类型。IBS的诊断需在有反覆腹痛(腹痛发作至少每个星期出现1天)的基础上,再加上以下两项以上的临床症状即可成立明确的诊断,其中包括有:1. 腹痛与排便有其相关性,即排便后腹部症状得以缓解;2.伴随排便频率的改变;3. 伴随粪便形状的改变。每个典型IBS症状持续的时间需至少3个月,其中首发症状需持续至少6个月以上1。


IBS的流行病学2


IBS全世界盛行率为5-20%,在已开发的欧美国家中其盛行率为9-22%,亚洲地区国家为4-10%,约佔胃肠专科门诊的20-50%。青年人口群、女性、高学历、高收入人口群为IBS的好发人口群,其高峰集中在40-50年龄层中。西方人以便祕型为主,而东方人则主要以腹泻型为主。


由于IBS对患者本身的生活品质以及社会经济会造成重大的影响,因此在临床上一直都受到医病的重视。截至目前为止,IBS真正的致病机制尚未十分完全明确,但已知是IBS是由多种不同因素共同协力导致的结果,其中最为大家认同的有内脏感觉过敏、肠道动力异常、肠道感染后、小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群、精神心理因素、社会因素、遗传因素、脑-肠轴(brain-gut axis)失调以及近些年来的肠道菌群改变理论的影响。因此,本文就IBS可能的致病机制的研究文献做回顾性的探讨。


IBS的致病机制3,4


由过去的多个研究结果中,显示生活习性、多态性遗传基因、食物过敏、心理因素、脑-肠轴异常以及肠道菌群失调可能是IBS的主要致病因素,而其中肠道菌群的失调在IBS发生的过程中更扮演着极为重要的角色5, 6, 7。


有研究指出,IBS与某些生活习性有关,其中包括有长期饮食不规律或节食、喜食甜食、咖啡、浓茶,长期大量饮酒及吸菸,都可因而导致胃肠道运动功能失调而衍生IBS的诱发因素4。


基本上,食物过敏可以导致细胞组织发生炎症反应,使个体产生分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A, SIgA),并进一步与食物颗粒形成免疫複合物,而促发腹痛及腹泻等症状。此外,根据食物的特异性IgG抗体可以避免接触过敏食物而减轻IBS症状的发生。


伴随生物-心理-社会的新型医学模式的确立,IBS的心理因素亦逐渐受到大家的重视。由多项研究显示忧郁、焦虑、压力、紧张、睡眠障碍等皆是IBS的危险因子。由于情感中枢与支配消化道运动以及内分泌调节中枢共处于同一解剖部位,一旦个体情感心理发生变化时,则会对胃肠道产生一定影响,而导致腹泻、便祕以及腹痛等IBS的临床症状。


脑-肠轴是维持中枢神经系统、肠道神经系统(enteric nervous system) 、自主神经系统、下丘脑-体-肾上腺轴(hypothalami-pituitary-adrenal axis) 、脑肠肽如P物质、降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide)、神经肽、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide)、生长抑素等众多交互作用通路的稳定性。CNS 收集来自于胃肠道的讯息,将其整合后经肠道神经系统及神经-内分泌系统传递给胃肠道的神经丛或平滑肌细胞,更经由脑-肠轴上的其他通路如内脏刺激神经传导通路、神经-内分泌-免疫调节通路以及应激作用通路,来维持个体一旦其中一个通路出现障碍时,则可分泌相关神经化学传导物质作用于胃肠道而引起IBS症状的衍生3, 5,因此IBS患者必然存在脑-肠轴功能的失调。


之前理论上认为IBS病因中的饮食、心理创伤、焦虑以及遗传扮演着重要的角色,但近些年来已有多项研究显示基因多态性与IBS相关,其主要包括有5-羟色胺转运体多态性(serotonin transporter polymorphism) 、肾上腺素受体类基因多态性、细胞因子介白素-10(cytokine interleukin IL-10) 及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、肠道屏障基因多态性以及心理因素基因多态性都与IBS的衍生有关。一旦这些基因某个亚型位点发生突变或缺失,便会出现基因表达异常,从而引起IBS的相关症状8-10。


此外,Moayed P等人11亦指出有2% IBS患者的SCN5A发生基因突变,其中大多数是功能丧失的突变,因而破坏NaV1.5通道功能,这是胃肠道平滑肌与心脏节律点间的主要钠离子通道,因此会进一步影响肠道功能,而衍生IBS。这些发现为IBS及其可能治疗的选择提供了新的致病机制。


感染后IBS(post-infectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)是指急性肠道感染恢复后出现符合IBS的临床症状,而之前个体并无IBS相关的临床表现。大部分人群的胃肠道感染可在数天内恢复,但约有10%的病患其胃肠道症状仍持续存在,从而发展为IBS。在IBS罹患者中约有3.7-36%的既往历中曾有胃肠道病毒、细菌及寄生虫的感染史。因此,PI-IBS患者的粪便菌群与黏膜菌群的多样性均低于健康对照者,而PI-IBS患者的肠道菌群与IBS-D患者相类似,由此显示两者可能具有共同的病理生理学的致病机制。


由研究中亦指出,曾患急性胃肠炎患者发生IBS的概率较未罹患急性胃肠炎的患者高出6-7倍。由于感染后肠道黏膜屏障破坏,黏膜肥大细胞增多并通过释放组胺、5-羟色胺等物质使肠道收缩异常,肠道通透性及敏感性也因而增加,并从而导致IBS。此外,肠道感染亦可通过作用于菌群-脑-肠轴,而促使抗炎、抑炎细胞因子表达异常而引起IBS。


再者,个体过度不当使用抗生素不仅会破坏肠道黏膜屏障,且可使肠道菌群数量以及属种发生改变,不仅导致耐药菌株异常大量繁殖,更会进一步造成多重感染,因为抗生素通过作用于细菌生物合成所需物质如核糖体、DNA与RNA聚合酶、细胞膜、细胞壁来干扰细菌的生长。


肠道菌群失调(gut dysbiosis)12-15, 17


基本上,肠道是宿主与细菌之间重要的互动聚点。细菌在出生后立即定植在胃肠道中,人体肠道内微生物中细菌佔了99% 以上,总数多达100万亿,种类超过1,000种,总重量约1公斤,大约是人体自身细胞数量的10倍,其编码基因是人体基因数目的100倍。


肠道菌群主要分为四大门类,即厚壁菌门(Firmicutes)、拟桿菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria) 以及形菌门(Proteobacteria)。不同胃肠道部位菌群的构成与浓度亦不相同,胃及小肠细菌较少,其主要为需氧菌如乳酸菌属、链球菌属;结肠细菌浓度高达1011-1012 /公克结肠内容物,其主要为厌氧菌如拟桿菌属、梭菌属、双歧桿菌属、肠桿菌属;而大肠盲肠则以兼性厌氧菌为主,其佔总菌数量的四分之一,其优势菌群为厌氧菌,以双歧桿菌、类桿菌为主。体内菌群按一定比例及数量处于动态平衡状态之中,相互依存,相互约束,并与宿主共生共存。一旦动态平衡被打破,肠道菌群因而失调,则可破坏黏膜屏障,使肠道功能紊乱,增加内脏敏感性,启动肠道免疫反应,从而引起IBS临床症状18。


由近40年来的研究显示,肠道菌群与免疫系统紧密相连,某些细菌对于人类正常生理功能而言,是具有其存在的必需性,因其有助于维持人类体内生态平衡,这些细菌也已被证实有助于维持人类肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells, IECs)固有结构与功能的完整性,以及关係到血管生成以及IECs的形成与发育。此外,细菌本身会在人类先天以及后天免疫系统作业中,扮演着保护人类肠道上皮,以免其发生炎症反应。基本上,上皮细胞在调节肠道免疫中具有其核心的地位,因其可通过保持稳定温度以及提供足够营养,使细菌能拥有一个良好的作业及生存的微小环境。再者,益生菌本身更可促进消化、吸收以及热量的储存,这些或许是哺乳动物无法自行进行给与的。因此,肠道菌群不仅是一个庞大而又複杂的微生态系统,其生理意义尚有促进免疫器官的免疫反应、启动免疫因子、增强免疫功能以及提高宿主的抗病能力2,12-14。因此,肠道菌群失调及肠道微生态环境发生变化,均可能会引起一系列的临床症状如腹泻、腹胀、粪便形状异常以及排便习惯改变。


近年来,有不少临床研究发现「肠道菌群」的紊乱是IBS的重要致病原因之一。某些个案在胃肠道细菌感染后而衍生小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群,或是在大肠内肠道菌群本身固有组成比例改变,及在经口服肠道不吸收抗生素而能够减轻IBS的症状。因此,有人提出肠道菌群调节以及益生菌给与治疗可能是一个合理的IBS治疗方式2。


SIBO是由于某种原因引起小肠内细菌种类与数量异常所导致的一组临床症候群,其主要表现为吸收不良、腹胀及腹泻等与IBS 相似的症状。由研究显示,SIBO在IBS患者肠道菌群失调中发挥着重要的作用。在正常情况之下,小肠比其他胃肠道具有较强的蠕动能力,在胃液、胰液以及胆汁混合液的环境下,细菌是难以定植于小肠内的。一旦发生小肠动力障碍、结构异常(轻者如肠沾黏所衍生的部份肠阻塞)、胃酸缺乏(低胃酸甚至无酸症或由药物导致)以及个体免疫功能下降时,结肠内细菌菌群即有可能易位至小肠内定植生长,因而发生SIBO。SIBO一旦存在其可影响小肠动力、增加内脏敏感性、产生过量气体、启动肠道黏膜免疫反应以及增加肠道渗透性,从而加重IBS肠道症状的发生。在临床上,某些IBS个案使用抗生素治疗,而使得部分IBS患者的症状得以缓解,由此亦可间接証明IBS与SIBO两者相关性的存在8。


近些年来,由于分子医学的进步,在临床上已被大家确认的益生菌基本生理功能机制包括有:一、益生菌与病原菌共同竞争所需要的生长营养素。益生菌与致病菌争夺营养,从而促使致病菌得不到营养,而不能在肠内继续繁殖与生长。二、阻断病原菌在肠黏膜上结合的部位,使得病原菌不再着床在肠黏膜上皮细胞上,来达到繁殖生长的目的。大多数益生菌属于厌氧菌,厌氧菌与黏膜上皮结合较为紧密,并形成一层特殊的生物膜,而可由此阻挡病原菌的侵入,使得外来菌没有可吸附的空间及位置,并由此维持良好的微生物生态环境的动态平衡。三、使得益生菌/病原菌在肠道菌群中呈现最佳压倒性数量黄金比例(6:1) 。因此,益生菌在防止小肠细菌过度生长及增强肠道屏障方面扮演着极为重要的角色。四、益生菌会局部刺激黏膜上表皮的免疫作用机制。益生菌可以通过直接改变肠道定植菌群的种类,或间接增强肠道屏障功能来修饰肠道菌群失调,并进一步激活宿主的免疫功能,从而抑制异常肠道炎症反应的发生。五、直接在对抗病原时会分泌出细菌素(bacteriocin)来对抗特定的病原菌。益生菌可在肠道产生氧化氢、有机酸、杀菌素以及抗生素等,其不利于需氧菌及外来致病菌在大肠管腔的生长与定植的过程。


因此,IBS罹患者中的肠道微生态变化的主要表现包括有:1. 肠道优势菌群数量减少;2. 肠道微生物群多样性及稳定性被破坏;3. 益生菌如乳酸桿菌与双歧桿菌数量减少,而有害菌属如大肠菌群与拟桿菌属数量的增加;4. 腹泻型IBS较便祕型 IBS患者的肠道微生态结构与数量的变化更为显着。


此外,在IBS肠道菌群失调中,肠道微生物定植抗力可反映肠道菌群的改变。双歧桿菌/大肠桿菌数量比值(B/E值)可作为肠道微生物定植抗力的指标,B/E值<1表示定植抗力减弱。不同临床症状的IBS患者,其菌群变化与B/E值亦不相同,腹泻型IBS以大肠桿菌数量增加为主,双歧桿菌及乳桿菌数量与B/E值均明显降低;便祕型IBS以拟桿菌数量增加为主,其余菌群变化不太显着;混合型IBS大肠桿菌数量增加为主,使得乳桿菌数量与B/E值明显降低14。


益生菌是一种定植在宿主体内,用以调节体内菌群生态平衡,从而促进宿主健康生活的良好肠道菌群。益生菌主要成员是各种双歧桿菌及乳酸桿菌,约佔肠道菌群的百分之八十。益生菌是人体健康不可或缺的,其可以合成各种维生素,参与食物消化,促进肠道蠕动,抑制病原菌的生长以及分解有毒害的代谢物质。因此,益生菌经由调节个体免疫、增强肠道屏障、竞争性黏附黏膜等作用机制来改善肠道功能。由研究中亦显示,补充益生菌能够改变肠道菌群的结构与数量,并可明显缓解IBS症状19, 20。


近些年来,「宏恩综合医院无痛麻醉胃肠内视镜早期胃肠道癌症筛检医疗团队」由临床实务经验得知,在经由胃肠内视镜检查过程中(图一),顺势给与益生菌的胃肠内灌注,其效益确实比口服益生菌途径来得更为显着,因胃肠内益生菌灌注可将益生菌数量在一个很短时间内,即时达到其与病原菌的黄金比例(6:1),如此更能即时展现其对人体的利益18-20。


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结语及未来展望


目前 IBS致病机制尚未很明确,上述诸多研究亦显示 IBS患者普遍存在着肠道菌群紊乱的现象,而以益生菌为主的肠道菌群做为标靶来调整肠道菌群结构及重建肠道微生态的确能够缓解IBS的症状。随着内视镜技术以及分子生物学技术的发展,未来研究应着手于了解IBS患者肠道菌群的具体改变以及其致病机制所在。


虽然,由近几十年的研究中尚未发现与IBS致病有关的特异性肠道菌群甚至某种特异性细菌。但已明确发现IBS患者除了优势菌定植能力降低、肠上皮屏障功能减弱外,细菌抗原、细菌DNA亦可能经特定途径,导致免疫反应参与IBS的发生。目前,儘管对于IBS患者的肠道菌群的常规培养困难与菌群複杂性等问题的存在,但随着实验方法与新技术的发展应用,期盼在不久的将来可以肠道菌群作为标靶的IBS治疗能明确的提供一个新兴的治疗方针。


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